Пропустить навигацию.
Главная

С. А. КУЦЕНКО ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ, Санкт-Петербург, 2002 ч 4

Таблица 14. Основные гипотезы механизма действия "неэлектролитов" (наркотиков)
Год
Краткое название
Авторы

1847

1864

1866
Растворение клеточного жира Экхимоз клеточных мембран Индурация клеточной стенки
von Bibra Harles

Faure, Sansom

1873
Полукоагуляция протоплазмы
Bernard

1883
Корреляция с растворимостью в воде
Richet

1901
Корреляция с растворимостью в липидах
Meyer, Overton

1961
Стабилизация "льдоподобной" структуры тканевой воды
Pauling, Miller

1971
Гипотеза критического объема клеточных мембран
Lever et al

1990
Специфическое взаимодействие с белками-мишенями
Franks, Lieb

Установлено, что все рассматриваемые токсиканты действуют на клетки, изменяя свойства возбудимых мембран и электрон-транспортных мембран митохондрий. Наиболее чувствительными оказываются нейроны ЦНС.

В классических исследованиях Н. Меуега (1899), Overtona (1896), К. Меуега (1937), Н.В. Лазарева (1938) было установлено, что наркотическая активность веществ прямо пропорциональна величине их коэффициента распределения в среде масло/вода (степень гидрофобности молекулы) (смотри, в частности, данные, представленные на таблице 15). Это дало основание сформулировать правило Овертона-Мейера: "Наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидной клеточной мембране в определенной молярной концентрации". В качестве подтверждения справедливости этого правила к настоящему время приведено огромное количество фактов.

Таблица 15. Характеристика наркотической активности некоторых химических веществ (в опытах на мышах)*
Вещество
Коэффициент (масло/вода)
Эффективная концентрация (объемные %)

метан
0,54
370

этилен
1,3
80

оксид азота
1,4
100

пентан
37
13,2

диэтиловый эфир
50
3,4

хлороформ
265
0,5

* По данным Meyer, Gotlier, 1926

Вместе с тем до настоящего времени не получены исчерпывающие ответы на вопросы, без которых не возможно говорить о раскрытии механизмов действия неэлектролитов:

1. Какова степень избирательности действия наркотиков на различные отделы нервной системы; какие структуры наиболее чувствительны к веществам?

2. Какова степень избирательности действия наркотиков на различные части нейрона?

3. Какие механизмы синаптической передачи нервного импульса прежде всего нарушаются?

4. Каковы молекулярные механизмы действия неэлектролдитов?

Общая характеристика феномена содержится в современной версии теории "распределения" Овертона-Мейера, согласно которой биологический эффект (угнетение ЦНС) развивается, когда концентрация вещества в липидной мембране нейрона достигает 40 - 60 мМ (мМ/кг сухого веса мембраны). При этом постулируется, что молекулярные сайты действия любого анестетика представляют собой либо с липиды, формирующие клеточные мембраны, либо гидрофобные участки белковых молекул, являющихся компонентами этих биомембран. Такие представления позволяют объяснить, почему наркотическая активность веществ возрастает при понижении температуры тела человека или экспериментального животного (примерно на 8% на градус). Снижение температуры увеличивает растворимость веществ в гидрофобной фазе и, вследствие этого, требуется меньшее количество токсиканта, для того, чтобы создать в критической области необходимую его концентрацию.

Однако интимные механизмы взаимодействия неэлектролитов с мембранами остаются не известными.

Так, как уже сказано, гидрофобными сайтами мембраны, которые взаимодействуют с неэлектролитами, могут быть как липиды, так и участки белковых молекул. Белки непосредственно контролируют функции возбудимых мембран (ионные токи, высвобождение нейромедиаторов, свойства рецепторов), в то время как физико-химические свойства окружающих липидов, влияют на активность белков. Существует большое количество исследований, в которых доказывается значение действия "неэлектролитов" именно на липиды. Липиды находятся в постоянном тепловом движении (флюидность мембраны). Показано, что растворение в биомембране неэлектролита приводит к увеличение её текучести, что, по мнению авторов, должно сказываться на функциональных свойствах мембраны в целом.

Альтернативные представления связаны с объяснением действия веществ путем их взаимодействия с определенными белковыми молекулами. В качестве таких молекул предлагаются белки особого строения (pocket-proteins; модельный белок - люцифераза,) с неизученными пока функциями, белки-регуляторы состояния натриевых каналов, холинорецепторные протеины и рецепторы ГАМК.

Ни одно из представлений не является в настоящее время окончательно доказанным. Исследователи приходят к выводу, что, по-видимому, оба механизма (действие на липиды и действие на белки) играют свою роль, а относительная значимость обратимого взаимодействия анестетика с каждым из компонентов биологической мембраны вероятно неодинакова для токсикантов с различным строением и для различных биологических мембран.

Согласно гипотезе, "критического объема" - наркоз наступает тогда, когда объем возбудимых мембран нервных клеток увеличивается примерно на 0,4% вследствие накопления в них химически инертных молекул. Доказательством справедливости этой гипотезы являются данные, полученные при прямом измерении концентрации молекул токсиканта (например, летучего анестетика) в мембранах эритроцитов при воздействии эффективных доз. Эта гипотеза подтверждается и данными Миллера и Вильсона (1978), согласно которым при действии на экспериментальное животное, находящееся в состоянии наркоза, высокого барометрического давления (более 10 атмосфер) можно восстановить его сознание.