Пропустить навигацию.
Главная

В.Н. Анисимов МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ Издание второе, дополненное Санкт-Петербург «НАУКА» 2008 ч 2

Корреляция между показателями, характеризующими продукцию свободных радикалов, ПОЛ и антиоксидантную защиту, и видовой продолжительностью жизни (Хавинсон и др., 2003)
Положительные корреляции
Отрицательные корреляции

Содержание в крови: альфа-токоферола каротиноидов селена

церулоплазмина (у приматов) мочевой кислоты холестерина

дегидроэпиандростеронсульфата

Отношение:

удельной активности супероксиддисмута-зы печени и других основных органов к интенсивности основного обмена; активности каталазы печени к удельной скорости метаболизма; ингибиторной активности сыворотки крови к ПОЛ гомогенатов мозга

Скорость репарации индуцированных дефектов ДНК

Активность диаминооксидазы печени
Содержание свободных радикалов в тканях Скорость ПОЛ в гомогенатах мозга (по тесту с ТБК)

Скорость индуцированного ПОЛ эритроцитов крови

Содержание в крови: перекисей липидов; глутатиона

Активность глутатионпероксидазы мозга Активность глутатионпероксидазы печени: общая активность; активность селеносодержащей глутатионпероксидазы; активность глутатион-Б-трансферазы Содержание цитохрома С в печени, почках и мозге

Удельная скорость метаболизма (кал/сут. на грамм массы тела)

Частота хромосомных аберраций

возрастом заболеваний, они не являются фактором, контролирующим скорость старения. В поддержку своей точки зрения он приводит четыре линии доказательств.

Во-первых, в настоящее время убедительно показано, что уровень эндогенных антиоксидантов в тканях организма, включая головной мозг, с возрастом не изменяется (Barja, 2004).

Во-вторых, теоретически предполагалось, что малая скорость старения долгоживущих видов животных может быть обусловлена более высокой степенью эффективности антиоксидантных защитных систем. Однако фактически обнаружена противоположная зависимость. Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что уровень активности антиокис-лительных ферментов и низкомолекулярных антикосидантов в головном мозге позвоночных отрицательно коррелирует с видовой максимальной продолжительностью жизни (Perez-Campo etal., 1998). Низкий уровень антиоксидантов у долгоживущих видов свидетельствует о том, что скорость генерации АФК in vivo у таких видов также должна быть низкой (и ниже, чем у короткоживущих животных), иначе они не могли бы поддерживать тот уровень окислительного стресса, который гомеостатически совместим с поддержанием жизни.

Третьим источником информации являются исследования на млекопитающих, у которых уровень антиоксидантов, содержащихся в норме в головном мозге и других тканях, повышался с помощью антиоксидантов, вводимых в виде фармакологических препаратов или с помощью генетических манипуляций (Huang et al., 2000; Barja, 2004; Anisimov, 2006; подробнее см. главы 12 и 15). Основной вывод этих работ состоит в том, что максимальная продолжительность жизни остается неизменной (Barjia, 2004). Эти наблюдения соответствуют результатам, полученным на беспозвоночных. Анализ показал, что у насекомых увеличение максимальной продолжительности жизни при введении антиоксидантов имело место только в случае использования короткоживущих линий.

И наконец, четвертая линия доказательств происходит из данных по выключению генов, которые кодируют некоторые антиоксиданты. У таких животных развиваются различные патологические процессы, но скорость старения не изменяется (Ho et al., 1997; Melov et al., 2000, глава 12).

В большинстве экспериментов применение антиоксидантов или индукция защитных систем увеличивали среднюю продолжительность жизни животных, что свидетельствует в пользу предположения, что антиоксиданты неспецифически предупреждают ранние смерти, особенно в случаях, когда эксперименты проводятся в субоптимальных условиях. В то же время отсутствие эффекта влияния антиоксидантов на максимальную продолжительность жизни свидетельствует о том, что они не замедляют скорость эндогенного процесса старения. Такой точки зрения придерживался R. Kohn (1971).

Моделью для проверки свободнорадикальной теории старения могут быть крысы линии S Wistar, которые чувствительны к индукции катаракты галактозой. Наследуемое увеличение захвата клетками гексозы приводит к продукции АФК, что сопровождается усилением ПОЛ, дисфункцией митохондрий, ускоренным развитием ассоциированных с возрастом дегенеративных заболеваний и более быстрому старению по сравнению с резистентными к галактозе крысами R линии Wistar (Salganik et al., 1994). Активность СОД и каталазы у крыс линии S составляла половину от таковой у крыс линии R, что объясняет увеличение окислительного повреждения белков (Yelinova et al., 1996). У крыс OXYS с ускоренным старением выявлены дисфункция митохондрий и нарушения поведения, свойственные нейроде-генеративным заболеваниям (Колосова и др., 2001).

В пользу свободнорадикальной теории старения говорят эксперименты, в которых трансгенные линии D. melanogaster с дополнительными копиями генов, обеспечивающих избыточную активность СОД и каталазы, жили на 20—37 % дольше контрольных мух, тогда как мухи с избыточными копиями генов лишь одного из этих ферментов антиокислительной защиты таким эффектом не обладали (Orr, Sohal, 1994). Трансгенные дрозофилы с избыточной экспрессией гена SOD1 в мотонейронах жили на 40 % дольше и были значительно устойчивее к окислительному стрессу, чем мухи, не имевшие этого гена (Pa^s et al., 1998).

Следует отметить, что степень прироста средней продолжительности жизни в популяции трансгенных плодовых мух отрицательно коррелирует со средней продолжительностью жизни у контрольных мух, при этом чем больше она была в контрольной группе, тем меньше был ее прирост у трансгенных животных (Orr, Sohal, 2003). У мух с нормальной продолжительностью жизни влияние дополнительных копий СОД было незначительным или даже укорачивало продолжительность жизни. Эти данные не подтверждают роли окислительного стресса в развитии естественного старения.